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篇名: 非小細胞肺癌之標靶療法
作者: ☆~仙兒~★	日期: 2011.01.03　　天氣: 　心情:

肺癌是大多數國家的嚴重健康問題之一，各國肺癌的發生率與死亡率每年不斷上升。根據我國衛生署統計資料顯示2006年台灣地區因肺癌死亡人數高達七千多人，在國人十大癌症死因排名第一。導致肺癌產生的危險因子有吸菸（包括二手菸）、污染空氣的多環性芳香化合物及環境中致癌物質如石綿、氡、砷等。肺癌主要分為小細胞癌、腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌等四種主要的組織類型。臨床上依癌細胞生長、分化、擴散速度、治療方式和反應的不同，區分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌 (腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌) 等兩大類。在台灣非小細胞肺癌佔全部肺癌的88 %左右，其中又以腺癌是最常見的肺癌類型，好發於女性，與吸菸無關，但與吸二手菸相關。
非小細胞肺癌生長較慢，發生轉移也較慢，雖對化學治療或放射線治療反應較差，預後卻比小細胞肺癌來得好，非小細胞肺癌的治療以手術切除為主，第I、II期的腫瘤尤其有機會藉由外科手術切除而根治，手術後可視情況給予輔助性化學治療。肝臟、骨骼及腦部是非小細胞肺癌最容易產生轉移的部位，一旦發生轉移則預後不佳。肺癌的傳統化學治療以鉑類藥物 (platinum：如cisplatin、carboplatin) 為主幹，再搭配其他藥物如gemcitabine/cisplatin、vinblastine/cisplatin、paclitaxel/cisplatin或docetaxel/cisplatin等組合。另外navelbine、topotecan、pemetrexed等化療藥物也可使用於非小細胞肺癌上。對末期肺癌而言，化療藥物常需由第一線轉為第二線甚至第三線藥物治療，亦常有各種化療藥物組合交替出現的情形，新藥的發展都以提高肺癌存活率及改善生活品質為主要目標。目前抗癌藥物的發展以標靶療法為新方向，以抑制癌細胞增生及血管增生為目標，依作用機轉分為受體型酪胺酸激酶抑制劑 (gefitinib及erlotinib) 及單株抗體 (bevacizumab) 二類。
Gefitinib是小分子口服的上皮細胞生長因子接受體酪胺酸激酶抑制劑，阻斷癌細胞內訊息傳遞，抑制癌細胞增生並促使癌細胞凋亡。美國藥物食品管理局在2003年5月核准gefitinib用於非小細胞肺癌治療。目前健保局核准gefitinib之給付條件如下：1.先前已使用過第一線含鉑化學治療，或70歲 (含) 以上接受過第一線化學治療，但仍局部惡化或轉移之腺性非小細胞肺癌之第二線用藥。2.先前已使用過platinum類及docetaxel或paclitaxel化學治療後，但仍局部惡化或轉移之腺性非小細胞肺癌之第三線用藥。
Erlotinib也是屬於口服上皮細胞生長因子接受體酪胺酸激酶抑制劑，和gefitinib作用類似。美國藥物食品管理局在2004年11月核准erlotinib用於非小細胞肺癌治療。其代謝與gefitinib一樣經由肝臟cytochrome P450的酵素CYP3A4，因此與會誘導或抑制CYP3A4的藥物如ketoconazole、phenytoin、rifampin等併用時要特別注意交互作用，避免因erlotinib及gefitinib的血中濃度上升或降低而影響療效。目前健保局核准erlotinib之給付條件為限單獨使用於先前已使用過platinum類及docetaxel或paclitaxel化學治療後，但仍局部惡化或轉移之非小細胞肺癌之第三線用藥。
血管新生在癌細胞增生、轉移佔相當重要角色。癌細胞釋放出血管內皮細胞生長因子、血小板衍生生長因子、纖維母細胞生長因子等促使血管新生。因此若能抑制血管新生，就能阻斷癌細胞增生、轉移。Bevacizumab即是與血管內皮細胞生長因子結合而抑制血管新生的人類基因重組單株抗體。美國藥物食品管理局在2006年10月核准bevacizumab與paclitaxel和carboplatin併用於第一線治療無法切除之局部晚期、復發或轉移之非鱗狀非小細胞肺癌，然而國內目前尚未核准bevacizumab用於非小細胞肺癌。
Gefitinib常見副作用有腹瀉、皮膚紅疹、皮膚癢及面皰等，常發生在使用初期，這些副作用多為可逆，可在停藥後緩解。Erlotinib 最常見的副作用是皮膚紅疹及腹瀉。研究指出使用gefitinib及erlotinib治療時，似乎皮膚紅疹的副作用愈嚴重，療效越好，但若藥物不良反應達到美國癌症研究所（National Cancer Institute）之常見不良事件評估標準較嚴重的3-4級時，醫師會評估狀況降低藥物劑量或停藥，待不良反應減輕後可視情況再重新使用；而引起皮膚紅疹的原因可能是erlotinib抑制皮膚細胞的磷酸化作用使訊息傳導受阻，而引發皮膚細胞生長的問題。Bevacizumab除了一般化學治療常見的噁心、嘔吐、疲倦及身體不適等，血壓升高亦為其常見副作用，可能與劑量有關，因此建議治療期間應監測血壓，若有高血壓的情況須採取降血壓藥物治療（如血管收縮素轉換酶抑制劑），若發生無法控制的高血壓則需暫時停藥。
隨著對癌細胞分子生物學的了解，現今標靶療法已逐漸取代了傳統的化學治療，新藥研發多朝向阻斷各種癌細胞內的訊息傳導來發展，相信將來會有很大的進展，並提供病患更有效且副作用更小的治療方式。目前非小細胞肺癌的標靶治療藥物gefitinib、erlotinib以及bevacizumab 的發展，已將癌症治療帶入一個新的里程碑，未來若能更深入了解非小細胞肺癌發生惡化的機轉，設法加以全面阻斷，應能更近一步提升療效及存活率，結果令人期待。

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治療食道念珠菌感染之新藥Micafungin

侵入性黴菌感染為全身性感染症之一，常由念珠菌 (Candida) 所引起，可能影響任何器官、造成嚴重感染，死亡率高達15-25%。免疫不全患者包括癌症化學治療、自體免疫性疾病、器官移植、造血幹細胞移植、腎衰竭、嚴重急性肺炎、全靜脈營養注射、使用免疫抑制劑及廣效抗生素等皆為黴菌感染的高危險群。過去常用於治療黴菌感染的藥物有triazole類 (fluconazole、itraconazole、voriconazole)、polyene類 (amphotericin B)、核苷類似物 (flucytosine) 及echinocandin類 (capsofungin)。臨床上可依照病人狀況（病原菌、疾病嚴重度、感染部位、共病症及潛在疾病）、藥理作用及藥物交互作用選用抗黴菌藥物。然而，triazole類易產生藥品交互作用、amphotericin B易引起腎毒性、flucytosine易引起抗藥性而通常必須與其他抗黴菌藥物併用，因而可能造成臨床使用上之不便。Micafungin屬於echinocandin類抗黴菌新藥，核准用於治療16歲以上成人的食道念珠菌感染、預防接受造血幹細胞移植病患的念珠菌感染、及治療念珠菌血症與其他念珠菌感染。
大型的研究顯示，16歲以上成人之侵入性念珠菌感染，micafungin的效果與caspofungin、微脂粒amphotericin B或fluconazole相同。在預防造血幹細胞移植病患的念珠菌感染方面，micafungin效果較fluconazole佳。依照2007歐洲白血病感染症會議及2004美國感染疾病協會建議：侵入性念珠菌感染的首選藥物為fluconazole、caspofungin、voriconazole及amphotericin B，若為白血球低下患者則建議使用caspofungin及微脂粒劑型的amphotericin B，而micafungin用於白血球低下者之證據仍不充分，目前僅建議用於一般族群。依照2007歐洲白血病感染症會議建議：預防接受造血幹細胞移植病患的念珠菌感染，fluconazole或posaconazole可作為第一線治療，而micafungin為安全的替代藥物。
Micafungin機轉為抑制黴菌細胞壁生成。此藥僅可靜脈注射，每日注射一次，不需負載劑量 (loading dose)。用於食道念珠菌感染劑量為每日150 mg，平均療程約15天；用於預防造血幹細胞移植病患的念珠菌感染劑量為每日50 mg，肝腎功能不良、年長者、透析患者不需調整劑量。Micafungin主要經肝臟代謝 (僅少部份經肝臟代謝酵素CPY3A4，屬CYP3A4微弱抑制劑），之後由糞便排出，現有資料顯示少有藥品交互作用，然而與nifedipine、sirolimus或itraconazole併用時，必須監測或降低併用藥物之劑量。臨床試驗亦顯示病患對micafungin之耐受性較微脂粒劑型的amphotericin B好，而與fluconazole及caspofungin相似。Micafungin常見的副作用為噁心、嘔吐，其他副作用如血清鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）升高、靜脈炎、肝臟酵素升高、可能引起注射相關反應包括肌肉強直、血清肌酐酸上升及背痛等亦曾有報告。在治療期間應小心監測肝功能，特別是嚴重肝功能不良或已知慢性肝病患者。
Micafungin對抗念珠菌效果良好，為預防食道念珠菌及侵入性念珠菌感染的新選擇。唯每劑micafungin 50 mg健保價1,962元，較fluconazole及傳統劑型amphotericin B價格昂貴，且使用經驗較為不足，仍有待更多使用經驗確立其臨床治療角色。

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