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篇名: 更年期與骨質疏鬆
作者: Knita	日期: 2010.09.04　　天氣: 　心情:

•Climacterium：女性卵巢功能逐漸退化的生理過程。

•Menopause ：永久性的月經停止，是指即使在足夠的性腺刺激素（FSH & LH）
的分泌之下卵巢仍無法發展濾泡。

• 卵巢功能的衰退是一個漸進性的過程，而月經停止只是Climacterium過程中的
一個現象。
• 平均停經年齡約在五十一歲，約有百分之九十五的人是在四十五歲至五十五歲
間月經停止。

• 停經年齡與遺傳有關，並不受種族差異，社會經濟地位，教育程度，身高體重
，初經年齡，生育哺乳，口服避孕藥與排卵藥（？）等因素所影響，但吸菸者
可能停經較早。

• 以目前國內女性平均壽命來評估，婦女約有三分之一至四分之一的歲月是處於
停經期，這段時間的生活品質與醫療照顧，是目前所應努力的重點方向。

• 這篇文章主要討論停經後的生理變化，骨質疏鬆，動脈硬化，賀爾蒙補充的方
法與注意事項等，個人淺見，請多指教。

◎ 停經的內分泌觀點

• 最基礎的變化是卵巢的顆粒細胞(Granulosa cell)與卵膜細胞(Theca cell)的
萎縮，卵巢對於腦下垂體的性腺刺激素便不產生反應，動情素分泌也就減少，
濾泡無法生成，由於缺少動情素的回饋抑制，所以性腺刺激素也就逐漸升高。

• 停經後的動情素(Estradiol)濃度通常低於15 pg/mL，而濾泡促進素(FSH)與黃
體化激素(LH)的濃度通常大於40mIU/mL。有趣的是，補充女性賀爾蒙並不會使
FSH的濃度下降，因為其濃度主要是由濾泡分泌的抑制素(Inhibin)所控制。

• 這種內分泌的變化，據報導可能自月經停止前五年就已開始，所以即使月經正
常的婦女，若有更年期的症狀，仍應接受賀爾蒙的補充治療。

• 相反的，卵巢的間質細胞(Stromal cell)，仍會受LH上昇的影響而分泌男性賀
爾蒙，如Androstenedione與 Testosterone，這是有些婦女在停經後會有面部
毛髮增生的原因。

• Androstenedione會在周邊脂肪組織中轉變為Estrone，所以肥胖的婦女較不易
有更年期的症狀，但相對的其發生子宮內膜增生與子宮內膜癌的機會也比纖瘦
型的婦女為高。

◎ 停經後的生理變化

• 泌尿生殖道的變化：

‥月經消失與生育力減弱(Amenorrhea & sterility)

‥陰道萎縮導致老年性或萎縮性陰道炎(Senile or atrophic vaginitis)，症
狀包括搔癢，不適，灼熱，性交不適與陰道出血等等。

‥缺乏動情素也會使骨盆腔的結締組織中的膠原成分(Collagen content)減少，
導致子宮與骨盆底部的支撐結構，如「主韌帶」(Cardinal ligament)，「子
宮薦骨韌帶」(Uterosacral ligament)與「內骨盆筋膜」(Endopelvic fascia)
張力的降低，容易發生「子宮脫垂」(Uterine prolapse)，「膀胱膨出」
(Cystocele)，「直腸膨出」(Rectocele)，甚至「腸膨出」(Enterocele)。

‥尿道與部份膀胱的胚胎來源是屬於「動情素支配」(Estrogen-dependent)的
組織，所以在停經後上皮萎縮，導致頻尿，尿急，小便疼痛與尿失禁等現象
，尤其因為尿道膀胱交接處的張力減弱，會引起「應力性尿失禁」(SUI)。

‥應力性尿失禁的患者使用賀爾蒙補充後，約一半以上會有主觀上的改善，同
時應教導施行「骨盆腔運動」。

• 皮膚的改變：

‥由於皮下組織是由膠原蛋白構成，所以停經後的皮膚會顯得細薄透亮，缺乏
彈性。

‥使用賀爾蒙補充後，真皮的厚度與膠原含量明顯增加。

‥有報導顯示，停經後由於皮下脂肪的增加，可能會導致體重增加約一至二公
斤，而服用賀爾蒙可以防止此一現象。

• 熱潮紅(Hot flushes)：

‥約有百分之七十五的停經婦女有過熱潮紅的經驗，一般認為是由於女性賀爾
蒙缺乏所致，其詳細機轉不明，可能與下視丘及中樞神經系統有關。

‥症狀包括突發性的面部潮紅，持續約三十秒至五分鐘，同時有肢端血流灌注
增加，局部周邊皮膚溫度上昇，血中腎上腺素與LH濃度增加與心跳加快等。

‥約有一半的人每天發生一次，約百分之二十的人一天發生數次以上，通常在
夜半發作，常導致失眠。

‥這種症狀通常發生兩三年後會自動消失，很少持續超過五年。

‥發生時的賀爾蒙變化包括：Estrone，Estradiol與SHBG下降，LH，NE，ACTH
與Cortisol上昇。

‥治療熱潮紅的最佳藥物是動情素補充，一般使用Conjugated estrogen 0.625
mg開始，可視症狀逐漸調整劑量，若有失眠症狀，可建議於睡前服用。

‥一些不能服用動情素的病患，如乳癌與子宮內膜癌患者，可使用Medroxypro-
gesterone acetate (MPA)，或使用Depo-Provera (DMPA)，每三個月注射一
次，也可有效防止熱潮紅的產生。

‥其他的藥物包括有Clonidine，Naloxone與Methyldopa。

• 其他系統性變化：

‥停經後婦女血漿中β-endophine與β-lipotrophin濃度下降，亦引起情緒改
變，自我健康感減少，同時併發焦慮症狀。

‥其他症狀包括頭痛，盜汗，倦怠，焦躁，易怒，失眠，腰酸背痛，關節疼痛
，性慾降低與性交不快等等。

‥注射動情素與睪丸酮的合併製劑也可改善性慾，但其中的男性賀爾蒙對血脂
代謝有不良影響，且可能發生多毛症狀。

◎ 骨質疏鬆

• 骨質疏鬆是一種早期無症狀的疾病，主要是骨骼顯微結構的破壞，造成骨骼脆
弱性增加，進而增加了骨折的機率。

• 高危險群在停經後每年會喪失約1至3%的骨質(bone mass)。

• 據統計在六十歲以上的東方女性，約百分之二十五有脊柱的壓迫性骨折，七十
歲以上易併發軀幹骨的骨折，如股骨與橈骨等。老年骨折易生併發症，除增加
醫療負擔外，更是老年人的重大死因之一。

• 什麼人是骨質疏鬆的高危險群：

‥種族：白人或東方人
‥自發性過早停經
‥卵巢切除者
‥家族有骨質疏鬆病史
‥飲食：低鈣，低維生素D或高蛋白飲食
‥生活習慣：吸菸，飲酒，咖啡等
‥內分泌疾病：糖尿病，甲狀腺功能亢進，Cushing氏疾病等
‥靜態工作者
‥體重較輕者
‥長期服用類固醇者

• 診斷：放射線檢查(X ray)，電腦斷層掃瞄(CT scan)，骨質密度測量儀(如Dual
photon absorptiometry，Single photon absorptiometry與Dual-energy x-
ray absorptiometry等等)。

• 體內鈣離子的平衡：

‥副甲狀腺素(Parathyroid hormone)可藉下列三種機轉維持鈣離子的濃度：

1) 促使骨骼釋放鈣離子(bone resorption)
2) 促使腎小管吸收鈣離子(Tubular resorption)
3) 促使生成1-α-hydroxylase，幫助非活性的維生素D (25-hydroxyvitamin
D)轉變成活性的維生素D (1,25-dihydroxyvitamin D)，可增加腸胃道對
食物中鈣質的吸收。

‥性賀爾蒙，如女性賀爾蒙(estrogen)，男性賀爾蒙(androgen)與黃體素(pro-
gesterone)，會阻斷副甲狀腺素對骨骼的作用，減少骨骼中鈣離子的釋放。

‥停經後由於女性賀爾蒙減少，因此對副甲狀腺素的抑制消失，大量的鈣離子
便由骨骼釋放出來，使血中鈣離子濃度增加，對副甲狀腺素產生回饋抑制，
副甲狀腺素的濃度便降低，同時腎小管與腸胃道對鈣的吸收也就相對減少。

‥造成的結果就是骨骼釋放鈣離子以維持血清內的鈣離子濃度之恆定，但骨質
會日益疏鬆。若僅增加食物中鈣或維生素D的攝取量，而不補充女性賀爾蒙，
對骨質密度的改善並無太大的幫助。

• 女性賀爾蒙的作用：

‥促進人類造骨細胞上的女性賀爾蒙接受器，減少骨質流失。

‥增加抑鈣素(calcitonin)的活性，抑鈣素會抑制骨骼釋放鈣離子。

‥阻斷副甲狀腺素對骨骼的釋鈣效應
。
‥增加人類造骨細胞上的維生素D接受器活性，促進鈣質的有效吸收與利用。
‥協同控制一些與骨骼有關的細胞動素(cytokine)與生長因子(growth factor)
的變化，如Interferon 1 & 6，Insulin-like growth factor I & II，
Transforming growth factor-β等等。

• 女性賀爾蒙的補充：

‥女性賀爾蒙的補充應儘早開始，有人建議補充越久越好，認為只要仍有活動
能力，就應繼續補充。有人建議補充至八十歲，也有人建議補充十年左右。

‥補充女性賀爾蒙並不會增加骨質密度，而是在穩定現有的密度，防止骨折的
發生。

‥維持骨骼密度的血清雌二醇(E2)濃度應在40-50 pg/mL之間。

• 防止骨質疏鬆的方法：(前三項最為重要)

‥補充女性賀爾蒙：關鍵步驟，服用需經醫師評估與指導。
‥運動：每週三次以上，每次運動三十分鐘。

‥鈣質補充：對低鈣飲食者有效，與動情素合併使用效果更好。
‥維生素D補充：建議使用於年長者或少見陽光者。正常血清1,25-dihydroxy-
vitamin D的濃度為19-57 ng/L。

‥抑鈣素(Calcitonin)：可於無法補充女性賀爾蒙者使用。
‥氟化物：可有效促使骨骼生成，但副作用大。

‥雙磷酸製劑：如Etidronate與Alendronate等，可抑制破骨細胞(osteoclast)
之活性，但對更年期的其他症狀並無改善的效果。
‥戒除不良習慣，如吸菸與酒癮等。

‥儲存骨本：青少年期即應攝取適量的鈣質。

◎ 動脈硬化(Atherosclerosis)

• 在五十歲以前，男性發生心肌梗塞的機率比女性高三倍有餘，但在五十歲以後
，女性之發生率急遽上昇，此一男女性別比例到六十五歲時下降至二比一，至
八十五歲時近於一比一。

• 使用賀爾蒙補充療法的婦女，可延緩動脈硬化的過程，可降低心肌梗塞與腦中
風的危險，並能顯著降低冠狀動脈疾病的死亡率。服用時間越久，這種保護作
用越明顯。

• 保護機轉：

‥動情素對於冠狀動脈有直接的保護作用，可防止動脈硬化的發生。

‥停經後血液中「總膽固醇」(Total cholesterol)，「低密度血脂蛋白膽固醇」
(LDL cholesterol)與「三酸甘油酯」(Triglyceride)濃度上昇，而「高密度
血脂蛋白膽固醇」(HDL cholesterol)濃度下降。

‥服用動情素後，三酸甘油酯與高密度血脂蛋白膽固醇濃度上昇，低密度血脂
蛋白膽固醇濃度下降，而總膽固醇濃度幾乎不變。

‥然而，使用注射的動情素，並不會產生此一良性的血脂結構的改變，因此有
人推論是由於口服動情素經過肝臟的初次代謝(First pass)，對於血脂肪才
有決定性的影響。

‥若同時使用黃體素，可能會減少或去除此一良性的變化。與動情素及黃體素
的效價，劑量及使用時間有關。

◎ 使用賀爾蒙補充療法的副作用

• 一般的副作用：包括噁心，嘔吐，腹脹，乳房腫痛，頭痛，頭暈，陰道出血等
等。
• 代謝方面的影響：

‥使用動情素會使血清球蛋白的增加，易形成一種「高凝血狀態」(Hypercoa-
gulable state)，可能會導致血栓的形成。

‥增加特殊球蛋白如「血管緊縮素原」(Angiotensinogen)的生成，可能會導
致高血壓。

‥可能有短暫的血糖代謝異常，不過並不會影響葡萄糖耐受性試驗的結果。
‥對於原本膽道功能不佳的病人，易加速膽道結石的機會。

‥以口服避孕藥的研究相對照，高劑量的口服避孕藥，其動情素成分為Ethinyl
estradiol，劑量高於50ug，或許有以上的不良影響。

‥低劑量的口服避孕藥中動情素Ethinyl estradiol劑量為30-50ug，發生高血
壓與血栓的機率便已顯著降低，其相對效價約等於賀爾蒙補充療法的Prema-
rin 2.5-3.75 mg，是賀爾蒙補充療法最低劑量的四至六倍。

‥所以，於穩定控制的高血壓婦女使用賀爾蒙補充療法，仍視為安全的給藥。
同時，有過往靜脈血栓病史的婦女使用賀爾蒙補充療法，也不會因此而增加
其復發的機會。

• 腫瘤方面的影響：

‥乳癌

…大部份的研究顯示，使用賀爾蒙補充療法並不會增加乳癌的發生率。

…對於乳癌的高危險群，應在使用前接受乳房攝影檢查，以排除原本存在的
腫瘤，同時應每年覆檢。

…對一般使用者，鼓勵每月自訂一天施行乳房自我檢查。

‥子宮內膜癌

…動情素與其接受器結合後，會活化「傳訊核糖核酸」(Messenger RNA)，
進而改變「去氧核糖核酸」(DNA)結構，使細胞不斷分化並產生新的接受
器，導致子宮內膜細胞不正常的生長。

…黃體素會抑制動情素與黃體素的接受器的新生，所以有「對抗增生」(An-
tiproliferation)的作用。
…若停經婦女單獨使用動情素補充，對於子宮內膜增生與子宮內膜癌的發生
率有顯著升高的趨勢，而且服用劑量越大，服用時間越久，這種影響就越
明顯。

…然而，所發生的子宮內膜癌，絕大多數都是屬於分化良好的早期癌症。

…根據研究顯示，若每月使用黃體素達十天以上者，沒有發現子宮內膜增生
的報導。

…防止子宮內膜病變，黃體素使用的天數比劑量來得重要。

…對於子宮健在的婦女使用賀爾蒙補充療法時，應添加低劑量且足夠天數的
黃體素。

• 哪些人需要小心使用賀爾蒙補充療法？

‥乳癌或曾罹患乳癌者。
‥凝血障礙者。
‥肝炎，肝功能異常或有其他肝膽疾病者。
‥曾患子宮內膜癌或卵巢癌者。
‥孕婦。
‥不正常或診斷未明之陰道出血者。

◎ 賀爾蒙補充的方法

• 口服：最方便且最普遍的方式。

‥週期性：每天使用動情素，每月固定給予黃體素十至十四天，每月會發生週
期性的內膜剝落。

‥連續性：動情素與黃體素不間斷的每天使用，在使用的頭半年，可能會有暫
時性的內膜剝落，半年後此現象大多消失。

‥單獨連續性：每天連續補充動情素而不添加黃體素，此方法只適合已接受過
全子宮切除者。

• 陰道霜：對局部症狀十分有效，但因吸收不穩定，對於預防骨質疏鬆等全身性
作用的效果較難評估。

• 皮膚霜或貼片：可直接吸收而不經肝臟代謝，適用於肝功能不良者，但血液濃
度較不穩定，且有時會造成皮膚過敏或皮膚炎。

• 針劑：優點是使用方便省時，但屬侵入性給藥，且對脂肪代謝效益不彰，血液
中濃度亦較難評估，若無配合黃體素使用，有導致子宮內膜癌的危險。

◎ 賀爾蒙補充療法的注意事項

• 規則按醫師指示服藥，定期回診追蹤，才能使醫師根據個人的需要及症狀，調
整給藥方式與劑量，並對一些副作用與警訊作適切的處理。

• 使用前若陰道超音波測量子宮內膜厚度未超過八釐米，不必先接受子宮內膜切
片，但若服藥過程中發生不正常陰道出血，即應進一步診斷。服藥過程中，每
年仍應接受陰道超音波與子宮頸陰道抹片檢查。

• 每月應定期施行乳房自我檢查，年過五十的婦女，最好每年接受一次乳房攝影
或乳房超音波檢查。

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