金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 為革蘭氏陽性菌,普遍存在於自然環境中,是造成人類感染的重要致病菌,可引起皮膚、關節、呼吸道及深部組織各種感染。根據台灣微生物抗藥性監測計畫第四期報告,金黃色葡萄球菌位居致病菌排行榜第二,第一名為大腸桿菌。早期盤尼西林 (penicillin) 即足以對抗金黃色葡萄球菌的感染,但由於細菌基因的不斷改變,金黃色葡萄球菌陸續對盤尼西林、紅黴素及四環黴素產生抗藥性。1960年代發展出來的oxacillin與methicillin,能有效治療對盤尼西林有抗藥性的金黃色葡萄球菌,然不幸短短幾年就發現對methicillin具抗藥性的金黃色葡萄球菌 (methicillin-resistant S. aureus, MRSA)。MRSA發生率在1991年已經升高到35%,並且成為院內感染主要致病菌,MRSA通常是多抗藥性的細菌,對巨環類 (macrolide)、內乙醯胺 (beta-lactam)、lincosamide等抗生素也有抗藥性,rifampin易快速產生抗藥性不適合單獨治療MRSA,而doxycycline、sulfamethoxazole- trimethoprim只有抑菌效果,所以目前控制MRSA感染的第一線藥品為醣胜肽類抗生素 (glycopeptides) 如vancomycin、teicoplanin。因醣胜肽類抗生素使用率漸增,1990年代開始出現對醣胜肽類藥物具有抗藥性的菌種。近年來陸續發展出的新藥linezolid、tigecycline及daptomycin均為可治療MRSA之抗生素,簡介如下。
Linezolid為oxazolidinone類抗生素,對革蘭氏陽性菌有活性,包括MRSA、對vancomycin具抗藥性之金黃色葡萄球菌及腸球菌 (enterococci),適應症為皮膚組織感染、肺炎,機轉為抑制蛋白質合成。有口服及針劑兩種劑型供選擇,兩者可以相同劑量轉換。在治療院內感染肺炎的臨床研究中,linezolid效果有優於vancomycin的趨勢。可能發生嚴重的副作用有:(1)骨髓抑制,常見為血小板低下症。(2)週邊神經炎、視神經炎,易發生於使用時間大於28天者。(3)乳酸中毒。Linezolid具有微弱的單胺氧化酶抑制劑 (monoamine oxidase inhibitor) 效果,因此會與血清素作用劑 (serotonergic agent) 如抗憂鬱劑paroxetine、fluoxetine、duloxetine、venlafaxine、sibutramine、citalopram,鴉片類止痛劑tramadol、meperidine產生交互作用,可能發生血清素症候群 (serotonin syndrome),症狀有發燒、躁動且有精神狀態改變、顫抖等。
Daptomycin屬新的環脂肽類 (cyclic lipopeptides) 抗生素,核准用於複雜性皮膚組織感染,近來又核准菌血症、右側心內膜炎的適應症。作用機轉為與細菌細胞膜結合,導致鈉離子由細胞內流出,使細胞膜破裂致細菌死亡,但因不能穿透革蘭氏陰性菌之外膜,故對革蘭性陰性菌無效。Daptomycin具有劑量相關性的後抗生素效應 (post-antibiotic effect,抗生素停藥後仍可以抑制細菌生長),在標準的治療之下,有長且效果強的後抗生素效應,此效果較vancomycin強。藥物主要由腎臟排除,半衰期約8小時,腎臟功能不良者需調整給藥頻次。Daptomycin給藥方式為每天一次輸注30分鐘,皮膚組織感染建議治療7-14天;S. aureus菌血症或伴隨心內膜炎建議治療2-6週。常見的副作用為噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、頭痛、失眠及週邊神經疾病,因此治療期間必須定期監測週邊神經症狀。雖然發生骨骼肌副作用的機率低,建議治療前先測肌酸磷酸激酶 (creatine phosphokinase) 的基準值,治療後至少每週監測一次,並且觀察病患有無肌肉痛或是無力情形。
Tigecycline為glycylcycline抗生素,屬四環黴素類,適應症為複雜性皮膚與軟組織感染與複雜性腹腔內感染。機轉為抑制細菌蛋白質的合成。Tigecycline為廣效性抗生素 (包含革蘭氏陽性菌、陰性菌、厭氧菌、非典型菌),對於抗藥性菌種如MRSA、對盤尼西林具抗藥性之肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)、對vancomycin具抗藥性之腸球菌或對四環黴素具抗藥性之細菌均有效果。Tigecycline大部份以原型由膽汁排出,因不經肝臟代謝故較少產生藥物交互作用。Tigecycline半衰期約為42小時,腎臟功能不佳不需要調降劑量,但重度肝功能不全者 (Child Pugh C) 需調降維持劑量。最常發生的副作用在腸胃道,包括噁心、嘔吐、腹瀉等,這些副作用具劑量相關性,其他副作用如注射時的局部反應、腹痛、頭痛等。Tigecycline如同tetracycline類抗生素,若長期用於牙齒生長期 (如懷孕後半期、嬰兒及未滿八歲兒童),可能導致牙齒永久性變色。動物實驗發現tigecycline會通過胎盤進入胎兒骨骼組織內,使胎兒重量減輕、骨骼發育不全的風險增加,其懷孕用藥安全性分級為D級 (已證實對人類胎兒具有危險性)。目前不建議用於小於18歲之病人,因此族群之療效與安全性尚待評估。
金黃色葡萄球菌為皮膚組織感染、菌血症、心內膜炎常見菌種,由於細菌不斷的突變產生抗藥性使得MRSA出現。MRSA已成為院內感染主要致病菌,除了醣胜肽類抗生素外,2000年後陸續發展出新的抗生素linezolid、daptomycin及tigecycline對抗MRSA。細菌與人類的戰爭永不停止,細菌產生各種抗藥性來對付抗生素,而人類也持續的發展出更有效更多元的抗生素來殺菌。臨床應用上必須以審慎的態度評估,才能保留有效的抗生素來對抗細菌。
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